Chỉ định

Thuốc Jardiance duo 12.5 mg/850 mg Boehringer 3 x 10 được chỉ định dùng trong các trường hợp, phối hợp với chế độ ăn và luyện tập để cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân người lớn bị đái tháo đường typ 2:

• Khi phù hợp điều trị bằng empagliflozin và metformin.
• Không kiểm soát tốt khi điều trị bằng metformin hoặc empagliflozin đơn độc.
• Không kiểm soát tốt khi điều trị bằng metformin hoặc empagliflozin kết hợp với các thuốc hạ đường huyết khác bao gồm cả insulin.
• Đã được điều trị đồng thời bằng empagliflozin và metformin dưới dạng viên nén riêng biệt.

Giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường typ 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch.

Tuy nhiên, hiệu quả của Jardiance duo 12.5 mg/850 mg Boehringer 3×10 trong làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường typ 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch chưa được chứng minh.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Empagliflozin là thuốc ức chế mạnh, cạnh tranh có chọn lọc, có khả năng hồi phục kênh đồng vận chuyển Na – glucose 2 (SGLT2) với giá trị IC50 là 1,3 nM. Thuốc có tính chọn lọc gấp 5000 lần so với kênh SGLT1 (IC50 = 6278 nM), đảm nhiệm vai trò hấp thu glucose trong ruột. Hơn nữa thuốc có độ chọn lọc cao trên các kênh vận chuyển glucose khác (GLUTs) chịu trách nhiệm cân bằng nội môi glucose trong các mô khác nhau.

SGLT – 2 có mặt nhiều ở thận, không hoặc có rất ít ở các mô khác. Đây là kênh vận chuyển chính cho sự tái hấp thu glucose từ dịch lọc cầu thận quay trở lại tuần hoàn. Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 (T2DM) và tăng glucose máu, lượng glucose được lọc và tái hấp thu lớn hơn.

Empagliflozin cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bằng cách giảm tái hấp thu glucose tại thận. Lượng glucose được thải trừ qua thận theo cơ chế tăng thải glucose qua nước tiểu phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu và tốc độ lọc cầu thận (GFR). Thông qua ức chế SGLT – 2 ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và tăng glucose máu, một lượng lớn glucose được thải trừ qua nước tiểu.

Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2, thải trừ glucose niệu tăng ngay sau liều đầu tiên của empagliflozin và liên tục trong khoảng liều 24 giờ. Tăng thải trừ glucose niệu được duy trì đến cuối giai đoạn điều trị 4 tuần, trung bình khoảng 78 g/ngày với liều empagliflozin 25 mg, uống 1 lần/ngày. Tăng thải trừ glucose niệu làm giảm ngay nồng độ glucose trong huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Empagliflozin cải thiện mức đường huyết cả khi đói và sau khi ăn.

Cơ chế tác dụng của empagliflozin không phụ thuộc chức năng tế bào beta và con đường sử dụng insulin nên dẫn đến nguy cơ hạ glucose máu thấp. Đã ghi nhận có sự cải thiện các dấu hiệu đặc trưng cho chức năng của tế bào beta bao gồm mô hình đánh giá cân bằng nội môi B (HOMA – β) và tỷ lệ proinsulin so với insulin. Ngoài ra, thải trừ glucose niệu làm mất calo, làm tiêu hao chất béo và giảm trọng lượng cơ thể.

Glucose niệu được ghi nhận với empagliflozin kèm theo tác dụng lợi tiểu nhẹ có thể làm giảm huyết áp lâu dài và ở mức độ trung bình.

Metformin thuộc nhóm biguanid có tác dụng chống tăng glucose máu, làm giảm cả đường huyết nền và sau bữa ăn. Thuốc không kích thích bài tiết insulin và do đó không gây hạ glucose máu. Metformin hydochloride có thể tác dụng theo 3 cơ chế:

• Giảm sản xuất glucose tại gan bằng cách ức chế con đường tân tạo và ly giải glycogen.
• Tại cơ, bằng cách tăng độ nhạy cảm với insulin, tăng hấp thu và sử dụng glucose ngoại vi.
• Làm chậm sự hấp thu glucose ở ruột.

Metformin hydrochloride kích thích tổng hợp glycogen nội bào bằng cách hoạt hóa enzyme glycogen synthase.

Metformin hydrochloride làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các chất vận chuyển glucose qua màng được biết hiện nay (GLUTs). Trên người, metformin hydrochloride tác dụng có lợi trên sự chuyển hóa lipid không phụ thuộc vào cơ chế tác dụng của thuốc trên glucose máu. Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, trung hạn hoặc dài hạn, metformin hydrochloride làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, LDL cholesterol và triglyceride.

Thử nghiệm lâm sàng

Tổng số 10224 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 được điều trị trong 9 thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có đối chứng giả dược hoặc chất hoạt tính trong thời gian ít nhất 24 tuần, trong đó 2947 bệnh nhân dùng empagliflozin 10 mg và 3703 bệnh nhân dùng empagliflozin 25 mg như là điều trị bổ sung phối hợp với metformin.

Điều trị bằng empagliflozin kết hợp với metformin, kết hợp hoặc không với các thuốc nền khác (pioglitazone, sulfonylurea, các thuốc ức chế DPP – 4 và insulin) làm cải thiện có ý nghĩa trên lâm sàng HbA1c, glucose huyết lúc đói, trọng lượng cơ thể, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương.

Sử dụng empagliflozin 25 mg làm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt đích HbA1c < 7% và giảm tỷ lệ bệnh nhân cần cấp cứu tăng đường huyết so với nhóm dùng empagliflozin 10 mg và dùng giả dược. Chỉ số HbA1c được cải thiện có ý nghĩa lâm sàng ở tất cả các phân tích dưới nhóm theo giới tính, chủng tộc, vùng địa lý, thời gian từ khi chẩn đoán đái tháo đường typ 2 và chỉ số trọng lượng cơ thể (BMI).

Trên bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, số lượng bệnh nhân có chỉ số HbA1c giảm thấp hơn đã được ghi nhận khi điều trị bằng empagliflozin. Chỉ số HbA1c giảm mạnh hơn trên bệnh nhân có chỉ số HbA1c ban đầu cao hơn. Empagliflozin kết hợp với metformin trên bệnh nhân chưa dùng thuốc trước đó làm giảm có ý nghĩa lâm sàng HbA1c, đường huyết lúc đói, trọng lượng cơ thể và huyết áp.

Dược động học

Empagliflozin

Hấp thu

Dược động học của empagliflozin đã được mô tả cả trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Sau khi dùng đường uống, empagliflozin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện với giá trị tmax trung vị = 1,5 giờ sau khi uống thuốc.

Sau đó, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo 2 pha với một pha phân bố nhanh và pha cuối tương đối chậm. Ở trạng thái ổn định nồng độ trung bình của thuốc trong huyết tương AUC và Cmax tương ứng là 1870 nmol.giờ/L và 259 nmol/L với empagliflozin 10 mg và 4740 nmol.giờ/L và 687 nmol/L với empagliflozin 25 mg, dùng 1 lần/ngày.

Nồng độ empagliflozin trong tuần hoàn tăng tỷ lệ thuận với liều dùng. Liều đơn và các thông số dược động học ở trạng thái ổn định của empagliflozin là tương tự nhau cho thấy dược động học tuyến tính theo thời gian. Không có sự khác biệt về dược động học biểu hiện trên lâm sàng của empagliflozin giữa người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Dược động học của empagliflozin 5 mg uống 2 lần/ngày được so sánh với empagliflozin 10 mg uống 1 lần/ngày trên người tình nguyện khỏe mạnh. Tổng nồng độ dưới đường cong của empagliflozin ở trạng thái ổn định (AUCss) trong 24 giờ của liều 5 mg dùng 2 lần/ngày tương tự liều 10 mg dùng 1 lần/ngày. Như dự kiến, empagliflozin 5 mg dùng 2 lần/ngày so với empagliflozin 10 mg dùng 1 lần/ngày có Cmax thấp hơn và nồng độ đáy empagliflozin (Cmin) trong huyết tương cao hơn.

Uống 25 mg empagliflozin sau bữa ăn có nhiều chất béo và nhiều calo làm giảm nhẹ nồng độ empagliflozin trong tuần hoàn; AUC giảm khoảng 16% và Cmax giảm khoảng 37% so với uống thuốc khi đói. Ảnh hưởng được ghi nhận của thức ăn đến dược động học của empagliflozin được xem như không đáng kể trên lâm sàng và empagliflozin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố của thuốc ở trạng thái ổn định được ước tính là 73,8 L, dựa trên phân tích dược động học quần thể. Sau khi dùng dung dịch [14C] – empagliflozin đường uống cho người tình nguyện khỏe mạnh, thuốc phân bố trong hồng cầu khoảng 36,8% và liên kết với protein huyết tương 86,2%.

Chuyển hóa

Không tìm thấy các chất chuyển hóa chính của empagliflozin trong huyết tương người và các chất chuyển hóa chiếm ưu thế nhất là ba dạng liên hợp glucuronide (2 – O – , 3 – O – và 6 – O – glucuronide). Mỗi chất chuyển hóa có mặt trong tuần hoàn có tỷ lệ dưới 10% tổng số các thành phần có liên quan đến thuốc.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy con đường chuyển hóa chính của empagliflozin ở người là glucuronide hóa bởi các enzyme 5′ – diphospho – glucuronosyltransferase, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 và UGT2B7.

Thải trừ

Thời gian bán thải thải trừ pha cuối của empagliflozin được ước tính là 12,4 giờ và thanh thải đường uống là 10,6 L/giờ dựa trên phân tích dược động học quần thể. Biến thiên giữa các cá thể và biến thiên tồn dư về thanh thải đường uống của empagliflozin tương ứng là 39,1% và 35,8%. Với liều 1 lần/ngày, nồng độ của empagliflozin trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được sau liều thứ 15.

Ở trạng thái ổn định, đã ghi nhận được thuốc tích lũy đến 22%, phù hợp với thời gian bán thải, tương ứng với diện tích dưới đường cong của thuốc trong huyết tương. Sau khi uống dung dịch [14C] – empagliflozin ở người tình nguyện khỏe mạnh, khoảng 95,6% hoạt tính phóng xạ liên kết với thuốc được thải trừ qua phân (41,2%) hoặc nước tiểu (54,4%).

Phần lớn hoạt tính phóng xạ liên kết với thuốc được tìm thấy trong phân dưới dạng không bị biến đổi và khoảng một nửa hoạt tính phóng xạ liên kết với thuốc được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không bị biến đổi.

Quần thể đặc biệt

Suy giảm chức năng thận:

Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ (tốc độ lọc cầu thận ước tính eGFR: 60 – < 90 mL/phút/1,73m2), mức độ trung bình (eGFR: 30 – < 60 mL/phút/1,73m2), mức độ nặng (eGFR: < 30 mL/phút/1,73m2) và bệnh nhân suy thận/ bệnh thận giai đoạn cuối, diện tích dưới đường cong của empagliflozin tăng tương ứng khoảng 18%, 20%, 66% và 48% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của empagliflozin ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ trung bình và bệnh nhân suy thận/bệnh thận giai đoạn cuối tương tự ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh trong huyết tương ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ và nặng cao hơn khoảng 20% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Tương tự nghiên cứu lâm sàng pha 1, các phân tích dược động học quần thể cho thấy thanh thải đường uống của empagliflozin giảm cùng với eGFR dẫn đến tăng nồng độ của thuốc trong tuần hoàn. Dựa vào dược động học của thuốc, không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Suy giảm chức năng gan:

Ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan mức độ nhẹ, trung bình và nặng theo phân loại Child – Pugh, diện tích dưới đường cong của empagliflozin tăng tương ứng khoảng 23%, 47% và 75% và Cmax tăng khoảng 4%, 23% và 48% so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Dựa vào dược động học của thuốc, không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

Chỉ số trọng lượng cơ thể (BMI):

Không cần hiệu chỉnh liều dựa vào chỉ số BMI. Chỉ số trọng lượng cơ thể không có ảnh hưởng trên lâm sàng tới dược động học của empagliflozin dựa trên các phân tích dược động học quần thể.

Giới tính:

Không cần hiệu chỉnh liều theo giới tính. Giới tính không có ảnh hưởng trên lâm sàng đến dược động học của empagliflozin dựa trên các phân tích dược động học quần thể.

Chủng tộc:

Không cần hiệu chỉnh liều theo chủng tộc. Dựa trên các phân tích dược động học quần thể, AUC ở bệnh nhân châu Á ước tính cao hơn 13,5% với chỉ số BMI là 25 kg/m2 so với các bệnh nhân thuộc chủng tộc khác có chỉ số BMI là 25 kg/m2.

Người cao tuổi:

Tuổi không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của empagliflozin dựa trên các phân tích dược động học quần thể.

Bệnh nhi:

Các nghiên cứu về dược động học của empagliflozin trên bệnh nhi chưa được thực hiện.

Metformin

Hấp thu

Sau khi uống metformin, Tmax đạt được trong 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500 mg và 850 mg xấp xỉ 50 – 60% ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sau khi uống thuốc, 20 – 30% phần không hấp thu được tìm thấy trong phân.

Sau khi uống, hấp thu metformin hydrochloride có thể bão hòa và không hoàn toàn. Dược động học hấp thu của metformin hydrochloride được cho là không tuyến tính.

Ở mức liều và khoảng liều được khuyến cáo của metformin hydrochloride, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt trạng thái ổn định trong vòng 24 đến 48 giờ và thường < 1 µg/mL. Trong các nghiên cứu lâm sàng được kiểm soát, nồng độ trong huyết tương tối đa của metformin hydrochloride (Cmax) không vượt quá 5 µg/mL, ngay cả ở các mức liều tối đa.

Thức ăn làm giảm mức độ và giảm nhẹ tốc độ hấp thu của metformin hydrochloride. Sau khi uống liều 850 mg, đã ghi nhận được nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương thấp hơn 40%, diện tích dưới đường cong (AUC) giảm 25% và kéo dài hơn 35 phút để đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương. Biểu hiện trên lâm sàng của hiện tượng giảm này chưa được biết rõ.

Phân bố

Thuốc gắn không đáng kể với protein huyết tương. Vùng phân bố của metformin hydrochloride là trong hồng cầu. Nồng độ đỉnh của thuốc trong máu thấp hơn trong huyết tương và xuất hiện xấp xỉ cùng thời gian. Các tế bào hồng cầu được xem là khoang phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố trung bình (Vd) dao động trong khoảng 63 – 276 L.

Chuyển hóa

Metformin hydrochloride được thải trừ dưới dạng không biến đổi qua nước tiểu. Không có các chất chuyển hóa được xác định trên người.

Thải trừ

Thanh thải thận của metformin hydrochloride > 400 mL/phút cho thấy metformin hydrochloride được thải trừ thông qua lọc ở cầu thận và bài tiết qua ống thận. Sau khi uống, thời gian bán thải thải trừ pha cuối của thuốc vào khoảng 6,5 giờ.

Khi chức năng thận bị suy giảm, mức độ thanh thải thận giảm tỷ lệ với thanh thải creatinine và do đó thời gian bán thải kéo dài dẫn đến tăng nồng độ metformin hydrochloride trong huyết tương.

Quần thể đặc biệt

Suy giảm chức năng thận:

Các dữ liệu hiện có trên bệnh nhân suy thận mức độ trung bình là rất ít và không có ước tính chắc chắn về lượng metformin trong tuần hoàn của phân nhóm bệnh nhân này so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Do đó, liều dùng thích hợp được cân nhắc dựa trên hiệu quả lâm sàng/mức độ dung nạp (xem mục liều lượng và cách dùng).

Bệnh nhi:

• Nghiên cứu liều đơn: Bệnh nhi sau khi dùng liều đơn metformin 500 mg có các thông số dược động học tương tự ở người lớn khoẻ mạnh.
• Nghiên cứu liều lặp lại: Bệnh nhi sau khi dùng liều lặp lại 500 mg 2 lần/ngày trong 7 ngày có nồng độ đỉnh (Cmax) trong huyết tương và lượng thuốc trong tuần hoàn (AUC0 – t) thấp hơn tương ứng khoảng 33% và 40% so với bệnh nhân đái tháo đường người lớn dùng liều lặp lại 500 mg 2 lần/ngày trong 14 ngày. Do mức liều trên từng bệnh nhân được hiệu chỉnh dựa vào việc kiểm soát đường huyết, biểu hiện trên lâm sàng của hiện tượng này còn hạn chế.